笔者毕业后在医院药房上了10年班,2000年一位玩得好的同学开了家保健品公司,觉得我在学校的时候书读得多,天文地理什么都讲,还时不时发表点豆腐块,受邀到他们的企划部工作,主要负责产品策划。他们公司用当时流行的话讲是典型的“皮包公司”,只有几间办公室,几个保健食品批文。
  后来“生产部经理”离职,我就成了“生产部经理”。不过说是“生产部经理”,实际是打杂的,职责范围包括3家合作工厂生产任务安排、现场管理、仓库管理、质量管理、产品注册申报甚至高新技术企业申报等。
  现在想想,很多跨国大公司,如耐克、苹果都没有自己的工厂,清一色的“皮包公司”。看来当时我们的选择并没有什么问题,但不符合大多数人的心理,所以之后陆续收购了3家药厂。有了自己的工厂后,我就成了其中一家药厂的总工程师,负责技术和质量,成为通常意义上的质量负责人。也许正是因为这样的经历,笔者对质量有个人视角。
  无论是产品策划还是总工,都让我认识到,产品的价值在于满足客户需要,只有客户需要真正得到满足,生意才能长久。企业的“企”字,上面一个人,下面一个止,合起来就是至于人,即服务于人。而质量的概念是什么?就是反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。所以,从某种角度讲,质量管理也就是管理“需要”。ICH Q10认为,质量管理有2个重要工具,一个是质量风险管理,一个是知识管理。所谓质量风险管理,个人认为,就是通过风险识别、风险分析、风险控制和沟通等手段,减少资源浪费,提高资源配置效率的过程,亦即以满足需要为中心的价值甄别和创造的过程。
  任何组织,包括慈善机构,要想持续生存,前提就是收入大于支出。所以,任何组织都必须是自利的。正所谓,人不为己天诛地灭。对于慈善机构来讲,其自利模式可以看做通过出售“善心”获取生存和发展资本;对于战略性亏损的成长性企业来讲,其自利模式可以看做是通过出售“希望”获取生存和发展资本。总之,作为一个企业来讲,必须赚取今天和/或明天的钱才能持续生存。而且,这也是它合理存在的唯一证据。别人愿意将100元钱交给你换取他所需要的“裤子”,对于买方来说,“裤子”的价值大于100元钱,而对于卖方来说,100元的价值大于一条裤子,双方来讲都是获利的。这就是公益。如果你制造裤子的成本大于100元亏了本,不能证明别的,只能说你浪费了社会资源,尽管所花出去的钱都是你自己的,但本质上来说也,也是社会的。
  质量的起点是需要,终点也是需要。ISO8402的质量概念告诉我们,在合同环境中,需要是规定的,而在其他环境中,隐含需要则应加以识别和确定。
  所谓合同环境,就是商业合同、法规等,如药典、DMF文件、承诺函、GMP规范,此类需要可以称之为显性需要,是比较易于识别的,主要通过客户沟通、熟悉目标市场的法规环境完成。相对麻烦的是隐形或隐含需要,其识别和确定没有大量的知识准备则是难以完成的,如食品药品中的三聚氰胺、塑化剂残留等涉及产品安全的需要,在质量标准等“合同”未规定之前,就是隐含的,如果没有对此类物质的毒理和产品可能受到污染的风险有一定的认识,就不可能识别出来。
  笔者曾接到某客户要求将我们公司某个API杂质A控制到0.5%的要求,而该杂质在EP、USP、JP等药典中都规定为2.0%,其注射液中的限度为3.0%,显然该杂质含量为3.0%时药品是安全的。根据所掌握的知识,我们知道该杂质为水解杂质。客户之所以要求更严格的杂质限度,是其稳定性试验证明其制剂在规定的有效期内会增长2.0%。我们同其沟通策略是告诉他们,我们可以将杂质A控制到0.5%,但成本将提高40%,需要重新报价;决定制剂货架期末杂质含量水平的因素有2个,一个是初始含量,即我们API杂质水平,另一个是增长的速度,如果能够控制增长速度,那么初始含量可以高一点。后来该客户放弃了这一质量要求,可能他们改进了其处方工艺。
  这个案例再次告诉我们,客户的需要是多方面的,有时自己也不是那么明确,我们可以同他们一起在多种目标之间完成平衡。
  通常我们应该将需要应加以表征,转化成有指标的特征和特性,如制订质量标准,签订协议,用以衡量需要是否得到满足。对于药品来讲,成品的质量标准制订,首先是满足客户的需要,再考虑可能的变异。如果按照正常的生产工艺生产,不可能出现变异的指标,通常无须纳入标准。而物料和中间产品的质量标准,则以满足成品的质量要求为准,对成品关键质量属性无影响的指标则无须纳入标准。
  ISO8402的质量概念还告诉我们,在许多情况下,需要会随时间而改变是动态的、变化的、发展的和相对的,会随时间、地点、使用对象和社会环境的变化而变化。以金属元素杂质为例,以前人们对不同的元素毒性、分析技术等知识掌握不够,仅以重金属项目笼统加以控制,随着元素杂质毒性知识和分析技术的发展,重金属检查项目将变为历史,代之以元素杂质控制。
  很多人谈到药品质量管理,就喜欢讲GXP。确实,GXP 是医药行业在研究、生产、流通、使用过程中必须遵守的规范,但其基础离不开产品和工艺知识。离开产品和工艺的特有知识,GXP 就只有一副空架子。正因为如此,所有的 GXP 规范,都保留着非常高的弹性,强调管理需要根据产品本身的质量属性进行。例如对于高致敏性药物、激素类药物、细胞毒类药物、无菌制剂、生物制品、有特殊储存要求的药物等提出特殊要求。所有 GXP 都强调要有掌握足够知识的人,并通过培训来分享必备的知识。培训和考核都要记录归档,并证明其有效性。获取的知识要通过 SOP 的形式储存起来,确保每一位岗位操作人员都能按照已获取的知识重复操作,得到质量一致的产品。临床前药学研究、偏差、变更、验证等过程中所获取的知识,如果不能有效的文件化,通过SOP和培训来分享给所需要的岗位人员,或体现在厂房、设备等硬件建设上,产品实现和质量提高就成为无源之水。例如在HPLC 方法学验证中发现,流动相 pH 值对分离度影响较大,需要严格控制在 4.5 至 5.5 方能确保系统适用性通过,那么就应该将这一知识写入检验 SOP,并通过培训分享给操作人员。GXP 经常说的一句话是“写你所做的,做你所写的”,个人觉得还可以加一句“所写的必须要有科学依据”。
  从某个角度讲,质量管理的基础就是知识管理。质量部门的2个重要工作就是立法和监察。通过立法将已有知识固定下来,通过监察发现那些操作没有“法律依据”。笔者在担任总工期间,就将主要精力放在研发、变更、注册等工作上。个人认为,解决了知识问题,质量问题就基本上可以迎刃而解;相反,为了GXP而GXP,则基本上解决不了根本性质量问题,而仅仅只是一个给人看的形式。根本性质量问题,必须在充分理解产品质量概况(QTPP)以及关键质量属性(CQAs)的基础上,确定 CQAs 与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关联性,并在产品整个生命周期中更新这些知识。
 
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